今天，一起来看看β-内酰胺类家族中的两大类——头孢菌素类与碳青霉烯类抗菌药所引起肝毒性的特点。

01头孢菌素类

头孢菌素类与青霉素类不良反应相似，常见为药物过敏和超敏反应。

一般而言，头孢菌素几乎没有肝毒性，仅有报道由这类药物引起肝损伤的罕见病例，且因病例而异。

头孢菌素引起的肝损伤的典型病例是一种自限性胆汁淤积性肝炎，在开始治疗后1-3周出现轻微的免疫过敏特征，有时在单次胃肠外给药后出现。

在头孢菌素中，头孢曲松是一个特例，它在胃肠外给药时，就可能出现胆汁淤积并伴有胆囊炎和胆汁淤积性黄疸症状。

因此，除了头孢曲松外，头孢菌素类药物通常作为一个大类进行讨论。

02除头孢曲松外的头孢菌素类药物

①肝毒性

给予头孢菌素类药物时，患者的血清转氨酶和碱性磷酸酶值可出现轻微升高，但这些通常是轻微的、短暂的。

引起临床明显肝损伤的情况很少见，仅发表过个别病例报告，而且并非所有制剂都与肝损伤病例有关。

典型病例的潜伏期为1-4周，使用抗生素后会出现症状，通常包括恶心、腹痛、瘙痒和黄疸。

血清酶升高以胆汁淤积为主，但已报道混合型和肝细胞型病例。肝损伤常伴有发热、皮疹和嗜酸性粒细胞增多或其他过敏体征和症状。

病程通常是自限性的，死亡率很低。

②可能性评分

B（头孢菌素类很可能是临床上明显肝损伤的罕见原因，主要与最为常用的药物相关，如头孢唑啉、头孢氨苄）。

③结果与管理

在大多数病例报告中，在4到8周内很快恢复，头孢菌素引起的肝损伤是否存在交叉敏感性尚不清楚。

在许多已发表的病例中，患者换用另一种头孢菌素不会再次造成损伤，但仍然建议换用头孢菌素以外的另一类药物。

同样，有青霉素过敏史的患者对头孢菌素类药物的超敏反应发生率较高，应避免或在仔细监测下使用。

03头孢曲松

①肝毒性

肠外给予头孢曲松，约有3%-46%的患者发生泥沙样结石。

儿童的发病率可能高于成人，并且与更高剂量和更长疗程以及可能与禁食或脱水有关。

该综合征被称为“假性结石症”，结石的主要成分为头孢曲松钙，停药后会自行消退，一般不需手术干预，大多数病例无症状。

通常，该类患者即使出现了胆绞痛，血清酶和胆红素水平仍保持正常，但在极少数情况下，可能会出现严重的胆汁淤积性黄疸或胆石性胰腺炎，需要手术干预。

胆囊中的淤泥和胆囊疾病症状可能在开始治疗后的几天内出现，通常在停止头孢曲松后会迅速消退，也有几个月内可以通过超声波检测到胆泥和胆结石的病例。

头孢曲松还可导致免疫过敏性胆汁淤积性肝炎，这一表现与其他头孢菌素类药物的描述一致，但非常罕见。

腹痛、恶心、瘙痒和黄疸的症状在开始治疗的1-4周内出现，并在停用抗生素后可能会加重1-2周。

血清酶升高以胆汁淤积为主，临床症状常见为发热、皮疹和嗜酸性粒细胞增多的免疫过敏特征。损伤通常是轻微的和自限性的。

②可能性评分

B（头孢曲松很可能是导致临床明显肝损伤的原因，也可能导致胆囊或胆管树中出现头孢曲松钙，在胆汁中结晶引起的胆泥和“假性结石”）。

③结果与管理

在大多数病例报告中，1-2周内恢复很快，但一些患者在急性疾病期间需要进行胆囊切除术，结石或胆泥可能会持续长达数月。

胆汁淤积性肝炎的免疫过敏形式通常会迅速消退，并且与急性肝功能衰竭或慢性损伤无关。

04碳青霉烯类——亚胺培南、美罗培南

据报道，大多数碳青霉烯类药物会导致血清转氨酶水平的短暂、轻度至中度和无症状升高，不过一旦停止治疗，这种升高会迅速消退。

此外，在碳青霉烯类药物治疗期间，或治疗后不久发生胆汁淤积性肝损伤的报道很少，通常发生在患有多种其他医学问题和其他肝病原因（肠外营养、败血症）的患者身上。

碳青霉烯类主要以原形从尿中排出，肝脏代谢极少，因此引起严重肝毒性较为罕见。

①肝毒性

在大型临床试验中，大约6%的患者应用亚胺培南5-14天后，血清转氨酶水平出现短暂且无症状的升高。

但是一般无临床症状，也无需进行剂量调整。也有报道胆汁淤积性黄疸在治疗期间或治疗后不久出现，发病潜伏期在1-3周内，血清酶升高的形式通常是胆汁淤积型。

据报道，在接受长达14天的静脉美罗培南后，1%-6%的受者血清转氨酶升高。这些升高通常是短暂的、轻微的和无症状的，并且很少需要调整剂量。

美罗培南也与罕见的胆汁淤积性黄疸有关，这种情况通常在治疗1-3周后出现。

碳青霉烯类可能会出现免疫过敏特征，但自身抗体很少见。有报道亚胺培南与美罗培南引起胆管消失综合征，尚未见到亚胺培南与美罗培南导致急性肝功能衰竭的报道。

②可能性评分

亚胺培南、美罗培南D（临床明显肝损伤的可能罕见原因）。

③结果与管理

碳青霉烯类引起的肝损伤通常是轻度的且自限性的。碳青霉烯类可引起的胆汁淤积性肝炎，通常也是自限的，不需要治疗或干预。

在胆管消失综合征患者中，经常使用皮质类固醇，但未显示有益，最好避免使用。一些患者可能会受益于使用抗组胺药、消胆胺对与胆汁淤积相关的瘙痒症的对症治疗。

关于不同β-内酰胺类抗生素可能对肝损伤的交叉敏感性的信息很少，但一种碳青霉烯引起临床明显肝损伤的患者应该避免使用其他碳青霉烯类药物。

05总结

虽然β-内酰胺类抗菌药物所引起肝损伤较大环内酯类抗菌药物、抗结核药物、唑类抗真菌药物发生率较低，但是罕见的肝毒性不容忽视。

临床应规范抗菌药物的使用，加强对患者肝肾功能的监测，确保用药安全。