新型降糖药物介绍

  • 文:转载:药剂科公众号 付婷
  • 日期:2017-07-10

糖尿病是一种由于胰岛素分泌缺陷或胰岛素作用障碍所致的以高血糖为特征的代谢性疾病。据统计全球有近6亿的糖尿病人,仅中国糖尿病人数就超过了一亿,其发病率仍在持续升高,而且有年轻化的趋势。

降糖药物包括有双胍类、磺脲类、噻唑烷二酮、格列奈类、α-糖苷酶抑制剂、胰岛素以及新型的二肽基肽酶-4(Dipeptidylpeptidase-4,DPP-4)抑制剂、胰高血糖素样肽-1(glucagon-like peptide-1,GLP-1)受体激动剂、钠-葡萄糖共转运蛋白-2(Sodium-glucose co-transporters-2,SGLT-2)抑制剂等众多品种。目前临床上强调对2型糖尿病患者的治疗需要对血糖、体重、血脂和血压等情况进行综合改善,后面三种新型的降糖药物由于其独特的药理作用而受到广泛关注。本文对此作一简要介绍。

DPP-4 抑制剂

在生理状态下,DPP-4可快速降解GLP-1和GIP使其失去活性。DPP-4 抑制剂通过抑制 DPP-4的活性,有效减少 GLP-1的失活,在生理范围内可以升高内源性GLP-1和葡萄糖依赖性促胰岛素释放多肽(GastricInhibitory Polypeptide,GIP)的水平促进胰岛素的分泌,同时由于GLP-1 与胰高血糖素结构相似,可抑制胰高血糖素的释放从而降低餐后肝脏葡萄糖的生成,并延迟胃排空,发挥降低糖化血红蛋白、空腹血糖及餐后血糖的作用。



除此之外,还有西格列汀/二甲双胍(捷诺达)、二甲双胍/维格列汀(宜合瑞)等复方制剂。另外由武田和Furiex研发的新药Zafatek(trelagliptinsuccinate,曲格列汀琥珀酸盐),是一种超长效DPP-4抑制剂,每周口服一次,其用药优势无疑将为糖尿病患者提供更为方便的治疗选择。

(1)适应证

适用于成人 2 型糖尿病患者的血糖控制,不能用于 1 型糖尿病或糖尿病酮症酸中毒患者;不推荐用于妊娠期、哺乳期妇女和儿童。

(2)不良反应

常见不良反应有鼻咽炎、头痛、上呼吸道感染等,低血糖发生率低;少见不良反应有超敏反应、血管神经性水肿、肝酶升高、腹泻、咳嗽、淋巴细胞绝对计数降低等。沙格列汀有增加心力衰竭住院的风险。

(3)临床优势

DPP-4抑制剂是首类可通过提高机体自身能力控制血糖水平的新型2型糖尿病药物,治疗可产生具有临床意义的 HbA1c、PPG及 FPG 下降,实现全面的血糖控制,具有良好的安全性和耐受性,低血糖风险发生率低且体重无或轻微改变,副作用小,同时引起胃肠道不良反应的发生率亦很低。对磺脲类药物失效的患者仍有显著的降糖作用。

(4)联合用药

本品可与胰岛素、磺脲类联合用药,但联合用药时低血糖风险增加,需适当减少胰岛素和磺脲类药物的剂量;与二甲双胍联合应用具有强效降糖、安全性良好、服用方便、性价比高的治疗优势。

GLP-1受体激动剂

GLP-1是一类重要的肠促胰素。当人体进食后,GLP-1在营养物刺激下由肠道L细胞分泌,刺激胰岛素分泌,抑制胰高血糖素分泌,在血糖生理调节中发挥重要作用。另外,GLP-1可直接作用于胰岛β细胞,减少β细胞凋亡,促进增殖,从而保护β细胞。此外,GLP-1通过中枢和胃肠作用减少进食而减轻体重的作用也能进一步降低β细胞负荷,使2型糖尿病患者从中获益。GLP-1 受体激动剂属于GLP-1 类似物,因为结构有所改变,可以抵抗 DPP-4 的降解,从而通过激动 GLP-1 受体发挥肠促胰岛素作用而具有降糖效果。


另外,诺和诺德的新药索马鲁肽(semaglutide),是一种新型长效GLP-1类似物,每周皮下注射一次,可使2型糖尿病患者血糖水平大幅改善,并且低血糖风险较低。同时,索马鲁肽还能够通过降低食欲和减少食物摄入量诱导减肥,并显著降低2型糖尿病患者重大心血管事件(MACE)风险。

(1)适应证

推荐用于接受二甲双胍、一种磺酰脲类、二甲双胍合用一种磺酰脲类治疗,血糖仍控制不佳的 2 型糖尿病患者,该药不能用于 1 型糖尿病或糖尿病酮症酸中毒患者。

(2)不良反应

恶心呕吐、腹泻、消化不良、上呼吸道感染和注射部位结节是常见的不良反应,低血糖的发生率很低;罕见的不良反应包括胰腺炎、皮炎等。

(3)临床优势

多项研究表明 GLP-1 受体激动剂具有显著的降糖疗效、低血糖发生率低、降低体重、降低收缩压、改善血脂紊乱以及潜在的心血管获益等特点。

(4)联合用药

在二甲双胍治疗的基础上加用本品时,可继续使用二甲双胍的当前剂量,因为合用本品发生低血糖而需要调整二甲双胍剂量的可能性较低。在磺酰脲类治疗基础上加用本品时,应该考虑降低磺酰脲类的剂量,以减少低血糖发生的风险。

SGLT-2 抑制剂

人体的钠-葡萄糖协同转运蛋白-2(SGLT-2)承担了肾脏90% 的葡萄糖重吸收。不同于上述胰岛素依赖型疗法的降血糖药物,SGLT-2抑制剂的作用不依赖胰岛素,而是通过抑制肾脏近曲小管葡萄糖的重吸收而使葡萄糖从尿液排出,从而降低血糖水平,还能减少体重,降低血压,并通过改善肾小球高滤过状态而发挥肾脏保护作用。SGLT2 的选择性抑制剂治疗可贯穿2型糖尿病治疗的整个阶段。

目前已经上市药物品种如下:卡格列净、达格列浄、恩格列净、依格列净、格列净、鲁格列净、托格列净、坎格列净等,以及卡格列净/二甲双胍、达格列净/二甲双胍等复方制剂。

(1)适应证

用于通过饮食控制及运动锻炼效果不佳的 2 型糖尿病患者。

(2)不良反应

常见的不良反应有低血糖、多尿、背部疼痛、生殖器感染、尿路感染、血脂异常和血细胞比容增加等,坎格列净(canaglifozin)有导致下肢截肢风险增加的可能。

(3)临床优势

①使用范围较广,因其肾脏保护作用尤其适用于糖尿病肾病患者的血糖改善;

②低血糖风险总体较小,有改善β细胞功能及改进胰岛素抵抗的特点;

③降低了引起心血管类疾病的风险;

④降低蛋白尿,具有肾脏保护作用;

⑤副作用较少,可能具有减肥及降压作用。

(4)联合用药

DPP-4抑制剂和 SGLT-2 抑制剂在 2 型糖尿病患者中对于改善代谢和肾脏保护可能具有协同作用。二甲双胍、DPP-4 抑制剂和 SGLT-2 抑制剂可以联合应用,可有预期的减肥净效果及避免低血糖发作。

综上所述,新型的三类治疗药物,可以同时对血糖、体重、血脂和血压等情况进行全面综合的改善,为临床控制2 型糖尿病提供了新的治疗手段,尤其是多种长效制剂的发展有望大幅改善患者的便利性和依从性。